MUDr. Peter Erdelský, MUDr. Ján Grauzel, MUDr. Tatiana Geistová

Kolagén je najzastúpenejším stavebným proteínom nášho tela. V organizme cicavcov predstavuje cca 5-6 % telesnej hmotnosti dospelého jedinca. Tvorí viac ako 30 % celkového obsahu bielkovín u ľudí. Jedná sa o základný štrukturálny prvok spojivových tkanív ako súčasť kostí, šliach, chrupavky, kĺbnych puzdier, svalstva, väziva, pokožky a medzibunkovej hmoty, tzv. extracelulárnej matrice. ( Van der Rest et al., 1977)

Jeho štruktúrna jednotka – tropokolagén – má molekulovú hmotnosť mierne pod 300 kDa, dĺžku 300 nm a priemer 1.5 nm. Pozostáva z troch ľavotočivých reťazcov aminokyselín (dva identické reťazce α1 a jeden reťazec α2), ktoré tvoria kompaktnú pravotočivú trojitú špirálu. Každé vlákno obsahuje približne 800 aminokyselín. Vlákna držia pohromade vodíkovými väzbami, na ktorých sa podieľajú hydroxyprolíny a hydroxylizínové zvyšky. Tropokolagén s kópiami seba samého, spojenými kovalentnými väzbami, prispieva k tvorbe štrukturálnych kolagénových vlákien, bielkovinových štruktúr s hmotnosťou desiatok miliónov daltonov. (B. Young BSc Med Sci  in Wheater’s Functional Histology, 2014).

Dnes poznáme najmenej 29 typov kolagénu (Söderhäll et al., 2007). Najrozšírenejším v organizme je kolagén typu I.

Nachádza sa najmä v šľachách, väzoch, kĺbnych puzdrách a kostiach. Kolagén typu II sa nachádza hlavne v bunkovej hmote hyalínnej a elastickej chrupavky. Typ III je podobný typu I, ale obsahuje viac proteoglykánov a glykoproteínov, ktoré tvoria retikulárnu sieť. Tieto vlákna poskytujú podporu hlavne vo svaloch. Množstvo a kvalita kolagénu v tkanive určuje jeho mechanickú kvalitu a odolnosť.

Okrem popísanej štrukturálnej, čiže podpornej funkcie kolagénu, poznáme aj jeho menej známu antioxidačnú funkciu, ako to dokazujú štúdie in vitro. Keď pridáme kolagén k bunkám v kultúre, zvýši sa okrem iného aj aktivita antioxidačných enzýmov (Song et al., 2017), ktoré pôsobia ako prevencia poškodenia bunečných membrán reaktívnymi formami kyslíka (Alemán et al., 2011; Nakchum et al., 2016). Antioxidačné enzýmy zohrávajú dôležitú úlohu aj v procese potláčania zápalu.

Môžeme povedať že „zdravie“ kolagénu odráža celkové zdravie jedinca. U človeka dochádza k vrcholu kolagénovej syntézy v období od 45 do 60 rokov ( Heine, 2009). Od toho momentu dochádza k jeho prudkému poklesu, spoločne s poklesom elastínu a proteoglykánu ( Milani, 2004 ).  V tomto období prevláda katabolizmus kolagénu a práve preto dochádza k deštrukcii spojivových tkanív.

Osteoartróza je definovaná ako deštrukcia kĺbnej chrupavky s ochabovaním väzov, čo je hlavne vo veku nad 50 rokov spôsobené hlavne slabou, či žiadnou novotvorbou kolagénu, resp. poruchou jeho biosyntézy.

S tohto dôvodu sa začal od konca 80 rokov používať kolagén v liečbe a prevencii ochorení pohybového aparátu. Dobré klinické výsledky perorálneho príjmu kolagénu na osteoartrózu boli preukázané v niekoľkých klinických štúdiách, avšak bez evidentného dôkazu eventuálnej novotvorby chrupavky.

Porovnávacia prehľadová štúdia (Bello & Oesser, 2006) vyhodnotila údaje z publikácií, obsahujúce tieto kľúčové slová: kolagén, artritída, chrupavka, chondrocyty. Kritická analýza týchto štúdií ukazuje, že kolagén per os štatisticky nezvyšuje syntézu chondrocytov v porovnaní s placebom.

Profesor Milani začal v 20. rokoch pracovať na použití tropokolagénu v priamej injekčnej liečbe bolestivých stavov pohybového aparátu a v roku 2010 definoval tzv. „ fyziologickú regulačnú medicínu“.  Ide o preparáty, s ktorými máme cca 10 ročnú dobrú skúsenosť aj u nás. Terapia tropokolagénom vykazuje vysokú efektivitu hlavne na úrovni fibroblastov, podporuje novotvorbu kolagénu, tým pádom regeneráciu a spevnenie väzivového tkaniva a pôsobí aj protizápalovo.

Nakoľko táto terapia nepreukazovala v štúdiách výraznejší vplyv priamo na chondrocyty, hľadala sa alternatíva. Na základe hypotézy, že menšie častice kolagénu môžu mať výraznejší podporný a regeneračný efekt, sa hľadala forma ako ich izolovať.

Prostredníctvom špecifického procesu hydrolytickej degradácie sa veľmi dlhý kolagénový reťazec rozreže na kratšie aminokyselinové sekvencie, následne sa prefiltruje, aby sa zozbierali tie aminokyseliny s molekulárnou hmotnosťou približne 3 kDa. Táto zmes peptidov s nízkou molekulárnou hmotnosťou z hydrolyzovaného kolagénu je schopná aktívne stimulovať opravu a posilnenie extracelulárnej matrice a pomôcť pri obnove a zachovaní trofického stavu natívnych tkanív.

Preparát s hydrolyzovaným kolagénom preukázal v 2 zásadných štúdiách (Paola de Luca, 2019 a Piero Volpi, 2021) dobrý klinický efekt so signifikantným znížením bolesti a zlepšením funkcie kolenných kĺbov ( VAS aj WOMAC). Obrovským prínosom boli aj zistenia, že aplikované peptidy podporovali chondrocyty in vitro, v porovnaní s kontrolou, aby produkovali viac extracelulárnej hmoty a viac kolagénu typu II, ktorý je zodpovedný za elasticitu tkaniva. Tým pádom dochádza k určitej regenerácii chrupavky.

Nová generácia peptidov s nízkou molekulárnou hmotnosťou ( LWPs) z hovädzieho hydrolyzovaného kolagénu je kombinovaná so špecifickou formou vitamínu C – MAP ( magnézium askorbyl fosfát ) v PBS ( fosfátový pufrovaný roztok ), ktorý ho udržuje v tekutej forme stabilným a umožňuje ho distribuovať v predplnených injekciách.  Vitamín C vďaka svojej antioxidačnej sile zároveň chráni LWPs počas sterilizácie produktu prostredníctvom gama žiarenia.

Voľba antioxidačného činidla, akým je MAP zaručuje produktu jedinečné a skutočne inovatívne vlastnosti a zároveň predstavuje dôležitú konkurenčnú výhodu oproti iným produktom iba s LWPs alebo obsahujúcimi kolagén. Produkt pri rozklade uvoľňuje malé množstvá vitamínu C a horčíka. Vitamín C neznižuje pH a slúži okrem iného aj ako faktor pre biosyntézu kolagénu, ktorý má tiež silný antioxidačný účinok. Magnézium tiež podporuje bunkovú adhéziu a tvorbu chrupavky.

Lokálne injikované bio-aktívne LW peptidy prichádzajú do okamžitého kontaktu s bunkovými komponentmi a matricou spojivového tkaniva, čím podporujú jeho štrukturálnu a funkčnú obnovu, pri zmene alebo poškodení v dôsledku preťaženia, traumy, degeneratívnych a/alebo zápalových patológií. Stimulujú obnovu hyalínnej chrupavky, zabraňujú tvorbe fibrózneho väzivového tkaniva v kĺbe a zároveň stimulujú syntézu kyseliny hyalurónovej v synovii.  Priame mechanické spevnenie a rýchla stimulácia novej syntézy kolagénu podporuje prirodzenú obnovu štruktúry a funkčnosti tkaniva.

Keď si zhrnieme vyššie popísané zistenia, LWPs majú kombinovaný klinický účinok:

1. zníženie zápalu a bolesti
2. proregeneračný efekt
3. ochrana chrupavky a spojivových tkanív
4. zlepšenie kĺbovej a svalovo-šľachovej funkcie vrátane mobility

S  novou generáciou LWPs už boli ukončené 2 štúdie ktoré ho použili v liečbe osteoartrózy ( Dr. Federico Valli, Milano 2021 a Dr. Francesco Fiacchi, Montua 2021 ). Obaja hodnotili zhodne 20 pacientov a pozorovali signifikantné zníženie bolesti na škále VAS a zlepšenie funkčného skóre K/HOOS-12 po podaní 1. intraartikulárnej injekcie a 2. injekcie po 6 mesiacoch.

Nové prebiehajúce komparatívne štúdie už porovnávajú aplikáciu novej formy LWPs do oblasti bedra pri FA impingemente a do oblasti Achillovej šlachy pri tendinitíde, so skupinou pacientov injekčne liečených kortikoidmi. Výsledky ešte nie sú zhrnuté a publikované, ale predbežné informácie hovoria o veľmi dobrom, priam porovnateľnom efekte s kortikoidom, čo sa týka tlmenia zápalu a tým aj bolesti.

Na našom trhu ide o nový, jedinečný preparát PEPTYS. Jedná sa o predplnený injekčný roztok LWPs s hydrolyzovaného hovädzieho kolagénu obohatený o MAP a PBS. Je sterilne balený a pripravený k priamej aplikácii.

Je indikovaný (odporúčaný) na priame posilnenie extracelulárnej matrice spojivového tkaniva, prirodzene bohatého na kolagén, pri poškodení v dôsledku degeneratívnych a/alebo zápalových procesov, traumatických udalostí, preťaženia a únavy, typicky u športovo aktívnych pacientov.

Taktiež je indikovaný (odporúčaný) na zlepšenie pohyblivosti kĺbov a liečbu bolestivých symptómov postihujúcich kĺby a súvisiace štruktúry, ako sú svaly, šľachy a väzy.

Veľkým praktickým prínosom okrem predplnených injekcií je aj fakt, že ponúkajú širšiu škálu veľkostí a koncentrácii, čo nám otvára bohatú variabilitu terapeutických možností.

V súčasnosti máme k dispozícii koncentrácie 2 mg/ml a 5 mg/ml v objemoch 1 ml, 2 ml, a 10 ml – injekciách.

Sú označené ako PEP-21, PEP-22,PEP-52,PEP-51 a PEP-110 Regain.

PEPTYS sa odporúča aplikovať ako intra- tak aj periartikulárne, intra- a peritendinózne, respektíve ligamentózne, do svalu ako aj kože a podkožia, napríklad v oblasti chrbta pri väčších plošných myofasciálnych syndrómoch. Preparát 10 ml Regain sa používa aj pri laváži kĺbu po ukončení artroskopickej intervencie. Regain je možné použiť aj ako subkutánnu injekciu v oblasti chrbtice.

S touto novou generáciou LW peptidov, máme možnosť pracovať cca od konca minulého roka na ortopedickej ambulancii v kombinácii s fyzioterapiou, v ortopedicko-chirurgickej ambulancii ako aj v algeziologickej ambulancii.  Najčastejšie sa jedná o štrukturálne obstreky svalov, šliach a väzov, v typických indikáciách ako sa používali kortikoidy, čiže pri tendinitídach, či tendinopatiách mažety rotátorov, burzitídach, epikondylitídach humeru, tendinitídach gluteálnych svalov, Achillovej šľachy ako aj plantárnej fascitíde, či pätovej ostrohe. V týchto indikáciách používame najmä PEP 22 a 21. Pri osteoartróze váhonosných, ale aj menších kĺbov používame intra- alebo periartikulárne PEP 52,51 v jednej, alebo PEP 22,21 v dvoch dávkach. Už po krátkom pozorovaní môžeme zdieľať veľmi pozitívne výsledky čo sa týka zmiernenia bolestí a zlepšenia funkcie postihnutých svalov, šliach a kĺbov, samozrejme pri rozumnej kombinácii s ostatnými terapeutickými modalitami, adekvátnymi fyzikálnymi procedúrami a hlavne liečebným telocvikom, čo je pri ochoreniach pohybového aparátu esenciálne.

Na komplexnejšie posúdenie efektivity terapie LWPs, ako aj hlbšej analýzy schopnosti štrukturálnej modulácie čakáme netrpezlivo na vyhodnotenie prebiehajúcich štúdii. V rámci možností naších ambulancii sa pokúsime nazhromaždiť skúsenosti, ale aj dáta a výsledky objektivizovať minimálne prostredníctvom VAS bolesti a funkčných škál.

LITERATÚRA

1. De Luca P., Colombini A., Carimatl G., et al. Intra-articular injection of hydrolyzed collagen  to treat symptoms of knee osteoarthritis. A functional in vitro investigation and a pilot retrospective clinical study. J Clin Med 2019; 8:975.
2. Effectiveness of a novel hydrolyzed collagen formulation in treating patients with symptomatic knee osteoarthritis: a multicentric retrospective clinical study. Volpi P. et al. Int Orthop 2021 Feb; 45(2):375-380.
3. Stimulace biosyntézy a sekrece kolagenu typu II v bovinních chondrocytech kultivovaných s degradovaným kolagenem. Oesser S., Seifert J. Cell Tissue Res. Mar. 2003; 311 (3): 393-9. Epub 2003, 25. februára.
4. Perorální podání(14)C značeného hydrolyzátu želatiny vede k akumulaci radioactivity v chrupavce myší (C57/BL). Oesser S., Adam M., Babel W.. Seifert J. J Nutr. Október 1999; 129(10):1891-5
5. Extrakt kurkuminoidov, hydrolyzovaný kolagen a extrakt ze zeleného čaje synergicky inhibujísyntézu zánétlivých a katabolických mediátorú osteoartritickými lidskými chondrocvty v monovrstvě. Comblain F., Sanchez C., Lesponne I., Balligand M., Serisier S., Henrotin Y. – PLoS One. 23. marca 2015;10(3):e0121654
6. Perorální suplementace specifických kolagenových peptidů v kombinaci s cvičením na posilňování lýtek zlepšuje funkci a snižuje bolest u pacientú s Achitlovou tendinopatii. Stephan F., Praet E. a kol. Živiny. 2. januára 2019; 11(1):76.
7. Schunck M., Schulze C.H., et al., International Cartilage Repair Society, Poster #189 (2007)
8. Ohara H., Lida H., et al., Biosci Biotechnol Biochem, 74(10), 2096-2099 (2010).
9. A new and refined injectable treatment for musculoskeletal disorders – Bioscafold properties of collagen an its clinical use. Milani L, Physiological regulating medicine. Jan. 2010.
10. The collagen medical devices in the local treatment of the algic arthro-rheumopathies – review of the clinical studies and clinical assessments 2010-2012. Milani L., Physiological regulating medicine. 2013.
11. Arthrys LWPs in osteoarthritis treatment, Case report #OP12FV – 7th Dec 2022, Federico Valli IRCCS, Istituto Ortopedico Galeazzi Milan, Italy
12. Arthrys LWPs in osteoarthritis treatment, Case report #OP7FF – 29th mar 2022, Francesco Fiacchi, Ospedale di Suzzarra, Mantua, Italy