Efektivita injekcie hydrolyzovaného kolagénového peptidu pre liečbu bolesti bočného väzu: randomizovaná kontrolovaná štúdia

Cieľ

Bolesť bočného väzu je muskuloskeletálna porucha spôsobujúca zápal kolena, často postihujúca športovcov. Napriek dostupnosti rôznych druhov liečby pretrváva zlyhanie cielenia liečby na patofyziológiu rozpadu kolagénu. Hydrolyzované kolagénové peptidy môžu pomôcť poškodeným tkanivám v opravných procesoch, ale doposiaľ neboli dostupné žiadne dáta o lokálnej injekčnej aplikácii kolagénových peptidov. Dostupné dáta opisovali iba perorálnu suplementáciu.

Metodika

Randomizovaná kontrolovaná štúdia zhodnotila efektivitu injekcií hydrolyzovaných kolagénových peptidov (Tiss’You, Republika San Marino) proti pretrvávajúcej bolesti bočného väzu. 62 pacientov so zápalom potvrdeným ultrazvukovým vyšetrením bolo rozdelených do 2 skupín. Sledovaná skupina (31 pacientov) dostala perorálne lieky proti bolesti a injekciu kolagénových peptidov, kým kontrolná skupina (31 pacientov) dostala perorálne lieky proti bolesti a injekciu depo-medrolu (dlhodobo pôsobiaceho glukokortikoidu).

Výsledky

Sledovaná skupina vykázala po 6 mesiacoch štatisticky významné zlepšenie v úľave od bolesti, funkčnom stave a kvalite života, meraných vizuálnou analógovou škálou (VAS) a indexom osteoartritídy univerzít Western Ontario a McMaster (WOMAC). Ultrazvuk potvrdil hojenie väzu v oboch skupinách bez pozorovaných rozdielov. Sledovaná skupina hlásila vyššiu mieru spokojnosti a žiadne nežiaduce účinky.

Záver

Injekcie hydrolyzovaných kolagénových peptidov môžu byť efektívne a bezpečne použité na liečbu bolestí bočného väzu. Táto štúdia poskytuje náhľad do tejto novej liečebnej modality, využívajúc schopnosť kolagénových peptidov pomôcť náprave tkaniva. Na validáciu týchto zistení je potrebný ďalší výskum s väčšou vzorkou pacientov a dlhšou dobou sledovania.

Úroveň dôkazov: I (randomizovaná kontrolovaná štúdia).

Bolestivosť bočného väzu je bežná choroba pohybového aparátu postihujúca aktívnych a športovo založených ľudí, charakterizovaná zápalom a pocitom nepohodlia vo väzoch v okolí kolena. Vnútorný aj vonkajší bočný väz sú kľúčové stabilizátory kolenného kĺbu proti varóznej sile. Bolesť, zápal a dokonca aj úraz môžu byť spôsobené rôznymi činiteľmi, zahŕňajúc rotačné, varózne, extenčné a translačné pohyby, z priameho alebo bezkontaktného úrazu ⁶. Izolovaný úraz bočného väzu predstavuje iba 2% úrazov kolena ¹⁰ a väčšinou je spojený s pôsobením menších síl, ktoré spôsobujú nižší stupeň poškodenia. Tenis a gymnastika nesú so sebou vyššie riziko úrazu vonkajšieho bočného väzu, no môže k nemu dôjsť pri akejkoľvek športovej aktivite ². Pacienti s úrazom vonkajšieho bočného väzu typicky pociťujú tupú bolesť a môžu udávať pocit nestability, najmä pri rýchlych zmenách smeru.

Aj keď zápal bočného väzu má zvyčajne neškodný priebeh, môže mať veľmi ľahko recidivujúci charakter, vedúc ku komplikáciám ako napríklad trhlina väzu a útlak nervu. Liečba tohto stavu zvyčajne zahŕňa pokoj, rehabilitačnú fyzioterapiu, systémové a lokálne analgetiká, nesteroidné antiflogistiká (NSAID), kortikoidy a plazmu bohatú na trombocyty (PRP) ⁵. Na druhej strane užívanie nesteroidných antiflogistík je efektívne len na krátky čas a má nežiaduce účinky na žalúdok, črevá, pečeň a obličky ^6,5. Lokálne injekcie kortikosteroidov sú populárna metóda liečby úľavy od bolesti, no ich náhle a krátkotrvajúce pôsobenie môže spôsobiť atrofiu podkožného tukového tkaniva, stratu pigmentácie kože v okolí miesta vpichu a poškodenie väzov ¹³. Liečba plazmou bohatou na trombocyty je alternatívou, no má mnoho kontraindikácií, napríklad u pacientov s ochoreniami krvi, a je aj finančne nákladná ⁹.

Nedávno sa suplementácia hydrolyzovanými kolagénovými peptidmi objavila ako nový trend v liečbe akútnych aj chronických ochorení pohybového aparátu ¹. Kolagén je najviac zastúpená bielkovina v ľudskom tele a poskytuje štrukturálnu podporu pre mnohé tkanivové skupiny ako je koža, kosť, chrupavka a šľachy. Kolagénové peptidy sú získané enzymatickou hydrolýzou kolagénu, počas ktorej sa väčšie molekuly kolagénu rozštiepia na menšie peptidy. Veľkosť kolagénových peptidov je ich významnou charakteristikou, keďže určuje ich biologickú dostupnosť a vstrebávanie v tele ⁴. Kolagénové peptidy majú molekulovú hmotnosť nižšiu ako 3 000 daltonov (Da) a majú jedinečné vlastnosti, ako napríklad vysokú biokompatibilitu a nízku imunogenicitu ¹¹. Kým ich perorálne užívanie bolo najbežnejším spôsobom suplementácie kolagénovými peptidmi, prípravky na priame injekčné podanie boli vyvinuté s myšlienkou prekonania prekážky ich vstrebávania a distribúcie v tele. To je obzvlášť prospešné pri liečbe lokalizovaných stavov, ako je bolesť kĺbu, kde lokálna aplikácia môže byť účinnejšia než perorálne podanie ³.

Kolagénové peptidy účinkujú cez komplexné mechanizmy zahŕňajúce rôzne dráhy, ktoré ešte nie sú plne pochopené. Na druhej strane, výskum naznačuje, že kolagénové peptidy môžu interagovať s viacerými receptormi na povrchu buniek, napríklad integrínmi, DDR, GPVI, OSCAR a LRC receptormi. Tieto interakcie aktivujú signalizačné dráhy, ktoré hrajú kľúčovú rolu v bunkových procesoch ako proliferácia, diferenciácia, migrácia a prežitie bunky. Väzba kolagénu k integrínom na povrchu bunky spúšťa biochemické deje aktivujúce dráhy ako FAK (fokálna adhézna kináza) a mitogénom aktivovaná proteínová kináza (MAPK). Tieto dráhy regulujú dôležité procesy ako bunková proliferácia, diferenciácia, prežitie, remodelácia extracelulárnej matrix a syntéza kolagénu. Aktivácia integrínov kolagénom je nevyhnutná pre stabilizovanie a regeneráciu spojivových tkanív. Kolagénové peptidy preukázali aktiváciu integrínu vo fyziologických podmienkach, prispievajúc k regulácii homeostázy kosti, chrupavky, šliach a svalov ⁸. Suplementácia kolagénovými peptidmi v rámci liečby poškodených tkanív pomáha doplniť, regenerovať a opraviť poškodené tkanivá, čím sa obnovuje ich štruktúra a funkcia ¹⁵, a injekčné podanie môže mať silnejší účinok než perorálna suplementácia. Niekoľko štúdií využívajúcich prípravky s obsahom kolagénu na liečbu spojivových tkanív, napr. šliach, ukázalo významné zvýšenie tuhosti šľachy a svalovej sily po 14 týždňoch liečby, bez hlásených nežiaducich účinkov ⁸.

Rôzne liečebné možnosti, ako napríklad injekcie kortikosteroidov a plazmy bohatej na trombocyty, už boli hodnotené pri liečbe bolesti bočného väzu. Zatiaľ nemáme dostatok systematického hodnotenia efektivity liečebnej modality podávania kolagénových peptidov na dané ochorenia, obzvlášť týkajúc sa ich lokálneho podania injekčnou formou. Účelom tejto štúdie bolo preskúmať liečebný výsledok po 6 mesiacoch od injekčného podania kolagénových peptidov do okolia väzov u pacientov s bolestivosťou bočného väzu pretrvávajúcou aspoň 3 mesiace s ultrazvukovým preukázaním zápalu v mieste úponu väzu na femorálny kondyl. Štúdia mala za cieľ preskúmať potenciál injekčnej formy roztoku kolagénových peptidov v rámci podpory regenerácie a opravných procesov tkanív a poskytnúť náhľad na použitie tejto liečebnej metodiky v rámci poúrazových a zápalových ochorení väzov.

Cieľom štúdie bolo zhodnotiť účinnosť injekčných kolagénových peptidov ako prídavnej terapie k perorálnym liekom proti bolesti a zápalu pri liečbe bolesti bočného väzu trvajúcej 3 mesiace u pacientov s ultrazvukovým dôkazom zápalu úponu na stehnovej kosti.

Zaraďovacie kritériá

Vek nad 18 rokov, bolesť vonkajšieho kolena trvajúca 3 mesiace a viac, ultrazvukový dôkaz zápalu úponu na femorálnom kondyle, súhlas s účasťou v štúdii.

Vylučovacie kritériá

Úraz, infekcia, dermatitída v mieste zápalu, poškodenie okolitých štruktúr kolena, anamnéza chronickej inflamatórnej artritídy (ako dna alebo reumatoidná), lokálna injekcia kortikosteroidu v posledných 3 mesiacoch pred štúdiou.

Randomizovaná kontrolovaná štúdia, dáta zbierané prospektívne. Celkovo 62 účastníkov splnilo kritériá, boli randomizovane rozdelení do 2 skupín: sledovaná skupina (n=31) dostávala perorálne analgetiká (paracetamol a nesteroidné antiflogistiká) počas 3 – 7 dní (ak bola bolesť silná) a jednu injekciu roztoku kolagénových peptidov v mieste zapáleného úponu väzu na femorálnom kondyle. Kontrolná skupina (n=31) dostala perorálne analgetiká (paracetamol a nesteroidné antiflogistiká) počas 3 – 7 dní (ak bola bolesť silná) a jednu injekciu depo-medrolu v mieste zapáleného úponu väzu na femorálnom kondyle, v kombinácii s perorálnym podávaním pomaly pôsobiacich symptomatických liekov (glukozamín 1500 mg, atrodar 50 mg) počas 3 po sebe nasledujúcich mesiacov.

Autori použili na analýzu dát SPSS 18.0. Na porovnanie priemerného skóre VAS a WOMAC medzi sledovanou a kontrolnou skupinou po 3 a 6 mesiacoch sledovania sa použil t-test pre nezávislé výbery (Independent-Samples t-test). Na vyhodnotenie ultrazvukových nálezov sa použili kontingenčné tabuľky (crosstabs).

Klinické a subklinické dáta získané v bode pred intervenciou (T0), vrátane ultrazvukového vyšetrenia miesta úponu väzu na femorálnom kondyle. Výsledky liečby boli monitorované a zhodnotené u oboch skupín v dobe 6 mesiacov liečby po 3 (T1) a 6 mesiacoch (T2). Úroveň bolesti (pomocou VAS a WOMAC), ultrazvukové vyšetrenie zapáleného väzu a spokojnosť pacienta (pomocou Likertovej škály) boli zaznamenané.

Štúdia bola schválená etickou komisiou. Všetky informácie od pacientov boli zbierané len na študijné účely, účastníci pristúpili dobrovoľne bez intervencie, ktorá by im uškodila. Pred účasťou na štúdii im výskumníci vysvetlili obsah a význam štúdie. Profesionálna, etická a dôsledná starostlivosť o pacientov bola zaistená počas trvania štúdie.

Do štúdie bolo celkovo začlenených 62 pacientov s bolesťou vonkajšej strany kolena pretrvávajúcou 3 mesiace a ultrazvukovým dôkazom zápalu bočného väzu, 31 v sledovanej a 31 v kontrolnej skupine (Tabuľka 1). Priemerný vek bol 57.94±11.41 rokov v sledovanej a 57.94±14.5 rokov v kontrolnej skupine, bez štatisticky významných rozdielov medzi skupinami (p>0.05). Väčšinu pacientov tvorili ženy – 58.1% v sledovanej a 64.5% v kontrolnej skupine.

Väčšina zaradených pacientov vykonávala duševnú prácu (59.7%), pričom 53.2% pacientov uviedlo, že pravidelne športuje. Väčšina pacientov bola bez pridružených ochorení (62.9%). Nevyskytol sa štatisticky významný rozdiel v klinických charakteristikách ani v ultrazvukovom náleze poškodenia väzu medzi skupinami v bode pred začatím liečby (p>0.05), čo naznačuje, že skupiny boli na začiatku porovnateľné.

Sledovaná skupina vykázala významné zlepšenie v škále VAS v porovnaní s kontrolnou skupinou v bode 3 mesiace sledovania (p<0.05). Toto zlepšenie pretrvalo aj v bode 6 mesiace sledovania (Obrázok 1a), so štatisticky významným rozdielom preukázaným medzi skupinami (p<0.05) v prospech skupiny ošetrených injekciou kolagénových peptidov.

Čo sa týka WOMAC fyzického skóre funkčnosti, sledovaná skupina preukázala výraznejšie zlepšenie než kontrolná v bodoch 3 aj 6 mesiacov sledovania (p<0.05) (Obrázok 1b). Podobne, sledovaná skupina ukázala väčšie zlepšenie vo WOMAC škále bolesti v bode 3 a 6 mesiacov, v porovnaní s kontrolnou skupinou (p<0.05) (Obrázok 1c).

Obe skupiny preukázali významné zlepšenie v škále stuhnutosti WOMAC v bode 3 aj 6 mesiacov sledovania (p<0.05) (Obrázok 1d). Na druhej strane, nepreukázali sa významné rozdiely pri porovnávaní stuhnutosti medzi skupinami (p>0.05).

Pred začatím štúdie všetci pacienti vykazovali známky zápalu väzu v mieste úponu na femorálnom kondyle na ultrazvukovom vyšetrení. V bodoch 3 a 6 mesiacov sledovania po začatí liečby ukázali obe skupiny zlepšenie stavu väzu, bez významného rozdielu medzi skupinami v žiadnom z časových bodov (p>0.05) (Obrázok 2). Aj keď pred začatím liečby nebol žiadny pacient so zdravým nálezom ultrazvukového hodnotenia väzu, po 6 mesiacoch štúdie sa na kontrolnom ultrazvukovom vyšetrení ukázal normálny nález väzu u 24 pacientov v sledovanej a 22 pacientov v kontrolnej skupine. Pozoruhodné je, že pri porovnaní oboch skupín sa nezistila významná korelácia medzi zlepšením ultrazvukového nálezu väzu a klinickými výsledkami podľa VAS a WOMAC.

Spokojnosť pacientov sa hodnotila pomocou Likertovej škály. Sledovaná skupina vykázala vyššie zastúpenie spokojných a veľmi spokojných pacientov pri porovnaní s kontrolnou skupinou (Obrázok 3). Niekoľko pacientov hlásilo nespokojnosť s liečbou v oboch skupinách. Toto bolo zvyčajne u pacientov, ktorí pocítili veľmi malé zlepšenie alebo u nich pretrvala bolestivosť. Je dôležité poznamenať, že títo pacienti mali často pridružené ochorenia.

Nevyskytli sa žiadne významné nežiaduce účinky v žiadnej zo skupín počas obdobia sledovania.

Predkladaná štúdia hodnotila efektivitu lokálnej aplikácie hydrolyzovaných kolagénových peptidov ako liečebnej modality na bolesť bočného väzu. Naše výsledky naznačujú, že injekcia kolagénových peptidov je efektívna liečebná modalita na zníženie úrovne bolesti a zlepšenie fyzickej schopnosti u pacientov s pretrvávajúcou bolesťou vonkajšej strany kolena s preukázaným zápalom väzu v mieste úponu na femorálnom kondyle. Tieto zlepšenia boli spozorované už po 3 mesiacoch a pretrvali aj na 6-mesačnej kontrole.

Injekčné formulácie hydrolyzovaných kolagénových peptidov sú novo vyvinuté biomateriály a biomedicínske pomôcky, ktoré využívajú prínos suplementácie kolagénových peptidov ^1,11,15 bez obmedzení spojených so vstrebávaním a distribúciou v tele. Regenerujúce účinky kolagénových peptidov môžu vysvetliť pozorované zlepšenie bolesti a škál fyzickej schopnosti v sledovanej skupine. Predošlé štúdie naznačovali, že kolagénové peptidy môžu podporiť regeneráciu spojivových tkanív vďaka zlepšeniu bunkovej proliferácie a migrácie, podpore angiogenézy, zvýšeniu syntézy zložiek extracelulárnej matrix. Tieto procesy sú facilitované niekoľkými receptormi, obzvlášť integrínmi ⁴. Na druhej strane je dôležité poznamenať, že sme nespozorovali žiadne štatisticky významné rozdiely v ultrazvukovom náleze poškodenia väzu medzi skupinami, napriek klinickému zlepšeniu pozorovanému v sledovanej skupine. To môže naznačovať, že prínos injekcie kolagénových peptidov nemusí byť len dôsledkom štrukturálnych zmien vo väze, ale skôr iných faktorov, ako je modulácia bolesti alebo zápalu. Perorálna suplementácia hydrolyzovaným kolagénom skutočne preukázala účinnosť pri osteoartritíde stimuláciou syntézy kolagénu, znížením produkcie MMP13 a prevenciou apoptózy ⁷.

Dizajn biomateriálov založených čisto na injekčnom kolagéne už v minulosti podporil dôkaz koncepcie v predošlých štúdiách. Napríklad kolagén bravčového pôvodu sa použil na liečbu myofasciálnej bolesti, pričom zmierňoval príznaky lepšie než lokálne anestetikum ¹⁴. Na druhej strane, tieto kolagénové preparáty boli založené na molekulách celistvého kolagénu, ktoré by mohli teoreticky byť menej bioaktívne a mať nižšiu väzbovú afinitu než hydrolyzované kolagénové peptidy (Obrázok 4). Celé molekuly kolagénu sú pravdepodobne štiepené v mieste pôsobenia, a preto preparáty s predpripravenými naštiepenými peptidmi sú vo výsledku s vyššou koncentráciou ¹⁶. Hydrolyzované kolagénové peptidy v injekčnej forme sú väčšinou poskytnuté vo forme prášku, ktorý musí byť pred aplikáciou rozpustený vo fyziologickom roztoku ³. Napriek tomu, zdravotnícka pomôcka použitá v štúdii (Tiss’You, Republika San Marino) bola predpripravená striekačka s 5 mg hydrolyzovaných kolagénových peptidov. V tomto výrobku sú kolagénové peptidy rozpustené vo fosfátom pufrovanom fyziologickom roztoku (PBS) a kombinované s horečnatou soľou vitamínu C (MAP, magnéziumaskorbylfosfát), ktorá sa do prípravku pridáva na ochranu peptidov pred degradáciou počas sterilizácie gama žiarením. Tieto dve pomocné látky môžu ďalej vysvetľovať prínos pozorovaný v tejto štúdii, keďže vitamín C zohráva kľúčovú úlohu v syntéze a stabilizácii kolagénu, podporuje tvorbu kolagénových vlákien a zvyšuje ich odolnosť voči degradácii ¹². Navyše vitamín C tiež účinkuje ako antioxidant, znižuje oxidačný stres, ktorý môže viesť k poškodeniu kolagénu. Predpripravené striekačky injekčnej formy hydrolyzovaných kolagénových peptidov ukazujú sľubný potenciál novej formy liečby v oblasti regeneračnej medicíny a liečby ochorení pohybového aparátu.

Hoci naše výsledky naznačujú, že injekcia kolagénových peptidov by mohla byť bezpečnejšou a účinnejšou alternatívou k injekciám kortikosteroidov pri liečbe bolesti bočného väzu, treba priznať niektoré obmedzenia štúdie. Patrí k nim relatívne malá vzorka a krátka doba sledovania 6 mesiacov. Na potvrdenie našich zistení a objasnenie mechanizmov účinku kolagénových peptidov sú preto potrebné ďalšie štúdie.

Naša štúdia poskytuje dôkaz efektivity periligamentóznych injekcií kolagénových peptidov v liečbe bolesti vonkajšej strany kolena u pacientov s dôkazom zápalu väzu v mieste jeho úponu na femorálnom kondyle. Naznačená superiorita kolagénových peptidov oproti injekciám kortikosteroidov môže pomôcť prekonať nežiaduce účinky kortikosteroidov, ako sú degenerácia a ruptúry väzov a šliach, ako aj systémové nežiaduce účinky. Tieto argumenty vyzdvihujú injekcie kolagénových peptidov ako bezpečnejšiu a účinnejšiu alternatívu pre pacientov s bolesťou vonkajšej strany kolena. Injekčné kolagénové peptidy môžu byť tiež pokročilým biomateriálom na liečbu ochorení pohybového aparátu v porovnaní s perorálnou suplementáciou kolagénových peptidov. Sú však potrebné rozsiahlejšie, zaslepené a dlhodobejšie štúdie na lepšie porozumenie klinického významu našich zistení.

Konflikt záujmov

Autori vyhlasujú, že nemajú žiadny konflikt záujmov.

Financovanie

Tento výskum nezískal žiadne externé financovanie.

Etické schválenie a súhlas s účasťou

Štúdia bola vykonaná v súlade s Helsinskou deklaráciou a schválená inštitucionálnou etickou komisiou (Institutional Review Board) Národnej nemocnice Thai Nguyen (kód protokolu 2018/QD-BV). Od všetkých účastníkov štúdie bol získaný informovaný súhlas.

Súhlas so zverejnením

Nevzťahuje sa.

Podiel autorov

Všetci autori prispeli k tomuto rukopisu rovnakou mierou. Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Dostupnosť údajov a materiálov

Údaje sú dostupné na vyžiadanie z dôvodu ochrany súkromia.

Poďakovanie

Autori ďakujú Omarovi Sabrymu (Sciently) za podporu pri príprave návrhu rukopisu.

Registrácia štúdie

Identifikátor tejto klinickej štúdie je NCT05971004, registrovaný na clinicaltrials.gov.

1. 1.Bello AE, Oesser S. Collagen hydrolysate for the treatment of osteoarthritis and other joint disorders: A review of the literature. Curr Med Res Opin. 2006; 22(11): 2221-2232.
2. 2.Bushnell BD, Bitting SS, Crain JM, Boublik M, Schlegel TF. Treatment of magnetic resonance imaging-documented isolated Grade III lateral collateral ligament injuries in National Football League athletes. Am J Sports Med. 2010; 38(1): 86-91.
3. 3.De Luca P, Colombini A, Carimati G, Beggio M, de Girolamo L, Volpi P. Intra-articular injection of hydrolyzed collagen to treat symptoms of knee osteoarthritis: A functional in vitro investigation and a pilot retrospective clinical study. J Clin Med. 2019; 8: 975.
4. 4.Elango J, Hou C, Bao B, Wang S, Maté Sánchez de Val JE, Wu W. Molecular interaction of collagen with cell receptors for biological function. Polymers. 2022; 14(2): 876.
5. 5.Fredericson M, Weir A. Practical management of iliotibial band friction syndrome in runners. Clin J Sport Med. 2006; 16(3): 261-268.
6. 6.Grawe B, Schroeder AJ, Kakazu R, Messer M. Anatomy, evaluation, and management of lateral collateral ligament injury around the knee. J Am Acad Orthop Surg. 2018; 26(6): 120-127.
7. 7.Honvo G, Lengele L, Charles A, Reginster JY, Bruyère O. Role of collagen derivatives in osteoarthritis and cartilage repair: A systematic scoping review with evidence mapping. Rheumatol Ther. 2020; 7: 703-740.
8. 8.Jerger S, Centner C, Lauber B, Seynner O, Sohnius T, Jendricke P, Oesser S, Gollhofer A, König D. Effects of specific collagen peptide supplementation combined with resistance training on Achilles tendon properties. Scand J Med Sci Sports. 2022; 32(7): 1131-1141.
9. 9.Lee CA. Editorial commentary: PRP - Platelet-rich plasma or promising but rarely proven? Arthroscopy: J Arthrosc Relat Surg. 2016; 32(7): 1245-1246.
10. 10.Majewski M, Susanne H, Klaus S. Epidemiology of athletic knee injuries: A 10-year study. Knee. 2006; 13(3): 184-188.
11. 11.Martínez-Puig D, Costa-Larrión E, Rubio-Rodríguez N, Gálvez-Martín P. Collagen supplementation for joint health: The link between composition and scientific knowledge. Nutrients. 2023; 15(6): 1332.
12. 12.Moores J. Vitamin C: A wound healing perspective. Br J Community Nurs. 2013; 18: S6, S8-S11.
13. 13.Nichols AW. Complications associated with the use of corticosteroids in the treatment of athletic injuries. Clin J Sport Med. 2005; 15(5).
14. 14.Nitecka-Buchta A, Walczynska-Dragon K, Batko-Kapustecka J, Wieckiewicz M. Comparison between collagen and lidocaine intramuscular injections in terms of their efficiency in decreasing myofascial pain within masseter muscles: A randomized, single-blind controlled trial. Pain Res Manag. 2018; 8261090.
15. 15.Praet SFE, Purdam CR, Welvaert M, Vlahovich N, Lovell G, Burke LM, Gaida JE, Manzanero S, Hughes D, Waddington G. Oral supplementation of specific collagen peptides combined with calf-strengthening exercises enhances function and reduces pain in Achilles tendinopathy patients. Nutrients. 2019; 11(1): 76.
16. 16.Shoulders MD, Raines RT. Collagen structure and stability. Annu Rev Biochem. 2009; 78: 929-958.